Uchiha Itachi Avarrejtek egykori nindzsája, fiatal korában az Uchiha klán csodagyereke, az ANBU volt tagja, az Akatsukiban Hoshigaki Kisame társa. Itachi a sorozat cselekménye folyamán mint gonosztevő jelenik meg, aki egymaga felelős klánja és családja lemészárlásáért, és aki öccsét, Uchiha Sasukét csak azért hagyta életben mert még arra sem tartotta méltónak, hogy megölje. Halála időpontjában negatív szerepe némiképpen tompul: kiderül, hogy Uchiha Madarának is szerepe volt a mészárlásban és hogy a klán kiirtását Avarrejtek vezetőinek parancsára hajtotta végre, hogy ezzel megakadályozzák a klán hatalomátvételét és egy esetleges újabb nindzsa háború kitörését. Bár Sasuke meggyilkolását is elrendelték, Itacsi nem volt képes megölni öccsét és megzsarolta megbízóit, hogy biztosítsák Sasuke sértetlenségét, különben nyilvánosságra hozza az igazságot az Uchiha klán legyilkolásával kapcsolatban. Itachi a maga részéről elfogadta gonosztevő-szerepét, soha nem árulta el megbízóit és még ösztönözte is Sasukét, hogy testben és lélekben erősödjön meg, hogy egyszer képes legyen megölni őt és ezzel megbosszulni családja halálát.

A sorozat folyamán Itachi folyamatosan megpróbál kitérni a harc elől, és erőszakmentes megoldást keres. Ha mégis harcra kényszerítik, általában csak önvédelemből küzd. Itachi kimérten tanulmányozza ellenfelei mozdulatait Sharingan-szemével, majd pedig illúziókban ejti fogságba őket egyetlen mozdulattal vagy pillantással. Néha Mangekjo Sharinganjának másik két képességét is beveti, de ezt igyekszik elkerülni, mivel ezzel saját egészségét és látását teszi kockára.A Tsukujomi  segítségével képes egy illúzióban fogságban tartani ellenfelét annak saját tudatában, ahol a téren és az időn is teljes uralmat gyakorol. Ebben az illúzióban néhány perces kínzás napoknak tűnik ellenfele számára. Második, Amaterasu nevű támadásával fekete lángokat képes szítani, melyek egészen addig lángolnak amíg ellenfeléből csak hamu marad. A harmadik, Susano nevű képességével képes előhívni egy szellemharcost, ami Itacsi oldalán harcol, megvédi a támadásoktól, kardja pedig mindent átvág. A Sasukéval való végső összecsapásuk alkalmával, ahol szándékához hűen életét veszti, az Amaterasut átülteti öccse szemébe abban a reményben, hogy ez képes lesz megvédeni Sasukét Madarától. Itachi mindhárom képessége sintó istenek nevét viseli. Tsukujomi a Hold, Susano a tenger és a vihar, Amaterasu pedig a Nap istene.